SBAGA：信迪利单抗联合 IBI305 与 CapeOX，一线晚期胃癌三联方案给出高缓解率信号

研究问题：能否在免疫联合化疗上再加入抗 VEGF 治疗

晚期胃癌一线治疗中，PD-1 抑制剂联合化疗已经改善了部分患者的生存，但获益并不均匀，PD-L1表达较低的人群仍存在未满足需求。作者据此提出一个具有生物学合理性的组合思路：VEGF通路不仅参与肿瘤血管生成，也与免疫抑制性微环境相关；抗 VEGF 治疗可能改善异常血管状态、促进免疫细胞进入肿瘤，并与 PD-1 抑制剂和化疗形成协同。

编辑解读这项研究真正要回答的不是“某个药物单独是否有效”，而是一个三联策略能否在 HER2 阴性晚期胃癌一线治疗中同时获得较高的肿瘤缩小比例和较长的疾病控制时间。由于研究没有随机对照组，结果主要用于判断方案信号和可行性，不能单独拆解 IBI305 的增量贡献。

研究设计：先做剂量探索，再进行疗效扩展

这是由四川大学华西医院研究者开展的单中心、开放标签、单臂 Ib/II 期研究，注册号为 NCT05640609。研究共筛选176例患者，57例入组；其中1例因最终病理不一致被排除，56例接受至少1个周期治疗并进入安全性分析，54例完成至少一次基线后疗效评估并进入疗效分析。数据截止日为2025年7月23日，中位随访时间20.3个月。

CapeOX具体为奥沙利铂130 mg/m²，第1天静脉给药；卡培他滨1000 mg/m²，每日2次，第1至14天口服；每21天为一个周期。疗效每6周或每2个周期评估一次，采用 RECIST 1.1。

研究边界入组患者年龄为18–70岁，ECOG体能状态为0或1，既往未接受晚期胃癌系统治疗；既往辅助或新辅助治疗结束至少6个月者可以入组。研究排除了 HER2阳性、既往使用免疫检查点抑制剂以及近期有显著出血风险的患者。

关键结果：影像学缓解率达到87.0%

在54例疗效可评价患者中，完全缓解6例（11.1%），部分缓解41例（75.9%），疾病稳定6例（11.1%），疾病进展1例（1.9%）。因此，客观缓解率为87.0%（47/54，95% CI 75.1–94.6），疾病控制率为98.1%（53/54，95% CI 90.1–99.9）。中位起效时间为1.8个月，说明多数影像学缓解在治疗早期出现。

截至数据截止日，中位无进展生存期为12.2个月（95% CI 9.2–18.1），6个月和12个月无进展生存率分别为77.8%和51.9%。中位总生存期尚未达到，6个月和12个月总生存率分别为94.4%和75.9%。在47例达到完全或部分缓解的患者中，中位缓解持续时间为12.5个月（95% CI 9.4–未估计），12个月时仍维持缓解的比例为53.2%。

编辑解读这组数据最醒目的地方是早期缩瘤和疾病控制信号：ORR接近九成，且反应出现较快。不过，单臂研究中的 ORR 只能与历史研究作背景比较，不能被解读为已经优于某一标准方案；中位OS尚未达到，也意味着长期生存结论仍不成熟。

亚组与生物标志物：PD-L1低表达患者也观察到活性

在51例具有 PD-L1 结果的患者中，CPS<1与CPS≥1患者的中位PFS分别为14.5个月和12.1个月，风险比（HR）为0.92（95% CI 0.45–1.91，p=0.836）；以CPS 5为界时，CPS<5与CPS≥5患者的中位PFS分别为12.2个月和16.1个月，HR为0.68（95% CI 0.34–1.32，p=0.272）。研究未观察到具有统计学显著性的差异。

在46例完成 Claudin-18.2 检测的患者中，阴性/低表达与中/高表达亚组的 ORR 分别为85.7%和88.9%，中位PFS均为13.2个月（p=0.686）。在38例完成肿瘤突变负荷（TMB）检测的患者中，TMB低组与高组的ORR分别为80.0%和83.3%，中位PFS分别为11.0个月和14.4个月（p=0.371）。

腹膜转移患者的中位PFS为10.4个月，无腹膜转移患者为16.6个月（p=0.057）；术后复发患者为7.8个月，初始晚期患者为13.9个月（p=0.073）。基因探索显示，CDH1突变与较短PFS相关（5.9个月对13.9个月），CCNE1突变或扩增与较长PFS相关（17.6个月对11.8个月）；2例 MET 扩增患者均未达到客观缓解。

编辑解读这些结果支持一个值得验证的假设：该组合的活性可能不像单纯免疫联合化疗那样明显依赖 PD-L1或 Claudin-18.2 水平。但所有亚组均为探索性分析，样本量有限、未进行多重比较校正，不能据此建立生物标志物筛选标准。

安全性：整体可管理，但胃肠道出血是必须正视的风险

56例安全性人群中，96%发生至少1项治疗相关不良事件。最常见的是疲劳（79%）、恶心（68%）、中性粒细胞减少（63%）、白细胞计数下降（61%）、食欲减退（52%）和周围神经病变（50%）。3级及以上治疗相关不良事件发生率为66%，最常见的3级及以上事件为中性粒细胞减少（14%）、疲劳（13%）和血小板减少（11%）。

严重不良事件发生率为20%（11/56）。免疫相关不良事件发生率为23%（13/56），主要为甲状腺功能减退。20例患者需要至少一种治疗成分减量，7例停用 IBI305，主要原因是胃肠道出血、胃穿孔或耳出血；4例停用信迪利单抗，4例停用奥沙利铂。

研究报告6例有症状胃肠道出血，占安全性人群11%。这些事件均发生在仍有原发胃部肿瘤的患者中，多数出现在第7至11个治疗周期，严重程度以3级为主，另有1例4级。处理包括栓塞、输血和药物支持；3级及以上事件后永久停用 IBI305。作者报告未出现出血相关死亡或ICU收治。另有2例患者因 COVID-19 死亡，判定为与研究治疗无关。

编辑解读“可管理”不等于“低毒性”。这项方案的临床价值需要同时放在疗效、治疗持续时间、减量停药以及抗 VEGF 相关出血/穿孔风险的坐标中评估，尤其要关注原发胃部肿瘤仍在、且进入长期维持治疗的患者。

如何研判：高信号方案，尚未跨过随机证据门槛

编辑部延伸从研究信号看，信迪利单抗 + IBI305 + CapeOX 值得继续推进：它把抗血管生成的免疫微环境理论转化为可执行的临床方案，并在 PD-L1低表达、Claudin-18.2低表达和腹膜转移人群中观察到缓解。但从证据等级看，本研究只能说明“方案可行且活性值得关注”，不能说明 IBI305 已经在标准免疫联合化疗基础上带来确定的额外生存获益。

编辑部延伸下一步最关键的问题应当是增量价值：随机对照研究需要比较“信迪利单抗 + CapeOX”与“信迪利单抗 + IBI305 + CapeOX”，并对 PD-L1、腹膜转移和复发状态进行预设分层。同时，研究还需要更成熟的OS、生活质量、长期维持治疗暴露和胃肠道出血管理数据。

边界提示本研究患者年龄为18–70岁，绝大多数ECOG为0，且排除了近期明显出血倾向患者；研究结果主要适用于与研究入组条件相近的人群。它不构成对任何患者的具体用药、剂量选择、疗程安排或停药建议。

编辑部小结

SBAGA研究给出了一组值得关注的早期临床数据：在HER2阴性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌一线治疗中，信迪利单抗、IBI305与CapeOX联合使疗效可评价人群的ORR达到87.0%，中位PFS为12.2个月，且PD-L1低表达患者也观察到临床活性。与此同时，3级及以上治疗相关不良事件为66%，有症状胃肠道出血为11%，中位OS尚未达到。它为更大规模随机研究提供了理由，也提醒临床阅读者：高缓解率需要与安全性和对照证据一起理解。