HRS-4642联合adebrelimab：KRAS G12D突变转移性胰腺癌的无化疗方案，早期信号能走多远？

为什么是 KRAS G12D？

胰腺导管腺癌（PDAC）中，KRAS 异常出现于 90% 以上肿瘤，KRAS G12D 约占 PDAC 的 40%。这一突变与侵袭性肿瘤生物学和较差临床结局相关，也是当前胰腺癌精准治疗中最受关注的驱动改变之一。

HRS-4642 是一种选择性、长效、非共价 KRAS G12D 抑制剂。论文介绍的临床前研究显示，HRS-4642 可促进 T 细胞浸润和免疫激活，使肿瘤微环境向更有利于免疫攻击的状态转变；因此，作者提出将其与 PD-L1 阻断联合。

编辑解读这套组合的吸引力不只在于“两个药一起用”，而在于试图同时处理两个难题：KRAS G12D 驱动的肿瘤生长，以及胰腺癌本身较强的免疫抑制。可是，临床前的免疫重塑不能自动等同于患者中的联合获益，真正的判断仍要回到随机研究。

研究怎么做：先找剂量，再看疗效

研究为Ⅰ/Ⅱ期、开放标签、探索性研究，纳入既往接受至少一线标准治疗后进展或不能耐受的 KRAS G12D 突变胰腺癌患者。患者年龄通常为 18–75 岁，ECOG 体能状态为 0 或 1，且需要有 RECIST 1.1 可测量病灶；所有联合治疗患者在入组时均为转移性疾病。

联合治疗组共 48 例，患者既往接受治疗的中位线数为 2 线，87.5% 已接受至少 2 线治疗；79.2% 有肝转移，72.9% 曾接受胰腺原发灶切除，70.8% 合并 TP53 突变。另有 10 例进入 HRS-4642 单药探索组，但该组并非为正式的随机对照组。

剂量递增采用传统“3+3”设计。最终推荐Ⅱ期剂量（RP2D）为 HRS-4642 500 mg 第 1 天、1,200 mg 第 8 天，每 3 周一次，联合 adebrelimab 1,200 mg 每 3 周一次。剂量递增阶段 17 例未出现剂量限制性毒性，最大耐受剂量未达到。

编辑解读研究的“重度既往治疗”与“良好体能状态”同时存在：患者治疗线次较多，但 ECOG 仅为 0–1。再加上近四分之三患者有既往手术史，这个队列并不等同于所有真实世界的难治性胰腺癌患者。

疗效：RP2D组的缓解率达到43.2%

在全部 48 例联合治疗患者中，35 例出现肿瘤缩小。确认后的 ORR 为 37.5%（18 例部分缓解），DCR 为 75.0%，中位 DoR 为 7.6 个月，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 11.5 个月。

在 RP2D 组 37 例中，确认后的 ORR 为 43.2%（16 例部分缓解；95% 置信区间 27.1%–60.5%），DCR 为 81.1%（95% 置信区间 64.8%–92.0%），中位 DoR 为 6.9 个月，中位 PFS 为 5.7 个月，中位 OS 为 11.5 个月。没有患者达到完全缓解。

在 RP2D 下接受二线或三线治疗的 20 例患者中，ORR 为 45.0%，DCR 为 85.0%，中位 DoR 为 7.6 个月，中位 PFS 为 6.0 个月，中位 OS 为 16.9 个月。9 例部分缓解患者中有 6 例在约第 6 周的首次肿瘤评估时已经出现缓解；数据截止时仍有 4 例部分缓解患者持续治疗，缓解持续时间为 15.2、14.0、12.0 和 11.6 个月。

HRS-4642 单药探索组 10 例中有 2 例确认部分缓解，ORR 为 20.0%，中位 PFS 为 4.0 个月。论文明确说明，单药组没有被设计用于与联合组进行正式的疗效比较。

编辑解读联合组的 ORR 数值高于论文引用的 HRS-4642 单药既往数据，但这不能直接证明 adebrelimab 带来了增量。两个队列的患者构成、治疗阶段和研究流程不同，只有随机、平衡的对照研究才能回答“联合是否优于单药”。

安全性：实验室异常常见，但没有治疗相关死亡

联合治疗组中，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为 97.9%，3 级及以上 TRAEs 为 39.6%。最常见的是高胆固醇血症和贫血，各占 50.0%；其次为 γ-GT 升高 43.8%、碱性磷酸酶升高 39.6%、低钠血症 33.3%、AST 升高 31.3% 和 ALT 升高 27.1%。

3 级及以上事件中，脂肪酶升高占 18.8%，γ-GT 升高占 14.6%，高胆固醇血症占 8.3%。全组仅 1 例 4 级 TRAE，为 AST 升高；未发生 5 级致死事件。2 例出现严重 TRAE，均为 2 级缺血性脑血管事件，且两人基线存在脑血管疾病高危因素。

编辑解读“安全性可管理”不等于“没有安全性负担”。高胆固醇血症在论文中被描述为可通过降脂治疗逆转，肝毒性也总体可管理；但血脂、肝胆酶、胰酶、血常规和电解质异常仍是持续治疗中需要关注的监测对象。

ctDNA：疗效时下降，进展时回升

作者对纵向血浆样本进行了循环肿瘤 DNA（ctDNA）探索性分析，共分析 15 例；其中 7 例同时具有基线、治疗中和疾病进展时的完整检测数据。KRAS G12D 变异等位基因频率（VAF）在治疗响应期间下降至清除，在临床耐药或疾病进展时再次出现。

编辑解读这个动态模式很有启发性：ctDNA 可能同时承担药效动力学监测和耐药预警的角色。但目前样本量太小，论文还没有把 VAF 变化与具体耐药基因、KRAS 扩增或旁路信号机制建立起来，因此它仍是候选标志物，而不是已经验证的临床预测工具。

研判：有意思，但证据边界更值得看清

作者将本研究定位为首个在 PDAC 中评估选择性 KRAS G12D 抑制剂联合免疫治疗的临床研究。论文认为，HRS-4642 联合 adebrelimab 在既往治疗后的 KRAS G12D 突变 PDAC 中显示出可耐受性和初步抗肿瘤活性，支持进一步研究无化疗策略。

编辑解读这篇文章最重要的贡献，是把“KRAS G12D 靶向药能否与免疫治疗协同”从临床前逻辑推进到了患者数据层面。疗效信号确实比单药早期数据更亮眼，部分缓解也持续超过 1 年；但它提供的是方向性证据，而不是因果性证据。

研究的主要限制包括：无随机对照设计，不能直接比较联合治疗与单药；样本量小，随访时间有限；疗效由研究者评估，没有盲态独立中心审查；患者种族多样性有限；联合组中既往胰腺切除比例较高，可能存在选择偏倚。作者因此强调，需要多中心、随机、具有更成熟随访和更完整生物标志物分析的研究。

编辑部延伸下一步真正需要回答的不是“这个组合看起来是否有效”，而是三件事：联合治疗相对 HRS-4642 单药是否有可重复的增量；相对标准二线治疗是否改善患者真正关心的结局；哪些 KRAS G12D 突变患者最可能获得持久获益。只有这三层证据逐步补齐，化疗-free 才可能从研究概念走向稳定的临床坐标。

一句话说，这是一项值得继续追踪的早期研究：RP2D 组 ORR 43.2%、DCR 81.1%，PFS 和 OS 分别为 5.7 和 11.5 个月；但结果主要适用于研究纳入的人群，长期结局和联合治疗的真实增量仍需随机研究确认。