SAVANNAH研究：奥希替尼进展后，MET检测阈值如何筛出联合治疗获益人群

真正的问题：MET阳性还不够，强度才是筛选重点

奥希替尼治疗后，MET扩增是常见的获得性耐药机制，MET蛋白过表达也可能参与耐药。赛沃替尼负责抑制MET，奥希替尼继续抑制EGFR，联合方案的关键在于：哪些患者的MET改变足够强，能够支撑这条治疗逻辑。

编辑解读这项研究把临床问题从“有没有MET改变”推进到“MET改变是否达到足够强度”。这也是它最值得传播的地方：检测结果不再只是入组标签，而是与治疗选择直接相连的分层坐标。

先用早期数据找阈值，再用成熟PFS验证

本文聚焦SAVANNAH研究中接受赛沃替尼300 mg每日一次联合奥希替尼80 mg每日一次的患者。肿瘤组织在奥希替尼进展后采集，MET过表达由中心IHC检测，MET扩增由中心FISH检测；部分患者先接受局部NGS，随后由中心IHC或FISH回顾确认。

2020年10月数据截止时，137例进入疗效分析集，作者用ROC、最大Youden指数、Kaplan–Meier曲线、log-rank检验以及回归和重抽样方法探索阈值；2021年8月数据截止时，196例进入安全性分析，193例进入疗效分析，用更成熟的PFS进一步验证。

编辑解读研究的逻辑很清楚：先回答“哪个阈值最能区分反应者”，再回答“这个阈值在更成熟的随访中是否仍然站得住”。它不是单纯比较两种检测方法，而是在寻找可落地的患者筛选标准。

IHC与FISH逐级提高，疗效呈现清晰梯度

IHC 3+比例从50%升至90%，客观缓解率从29%升至43%；FISH基因拷贝数阈值从5升至10，客观缓解率从34%升至49%。继续把阈值提高到IHC 100%或FISH GCN≥11–13，患者数量减少，而疗效没有呈现稳定的进一步提升。

编辑解读高阈值不是越高越好，而是在“提高识别精度”和“保留足够患者覆盖面”之间找到平衡。IHC与FISH的区分能力方向一致，二者合并使用则可以覆盖更大的潜在获益人群。

高MET阈值组：缓解更多，疾病控制时间更长

在2021年8月数据截止时，达到IHC 3+≥90%和/或FISH GCN≥10的108例患者，确认客观缓解率为49%（95% CI 39–59），中位持续缓解时间为9.3个月（95% CI 7.6–10.6），中位无进展生存期为7.1个月（95% CI 5.3–8.0）。

未达到高MET阈值的77例患者，客观缓解率为9%（95% CI 4–18），中位持续缓解时间为6.9个月，中位无进展生存期为2.8个月（95% CI 2.6–4.3）。所有193例疗效可评价患者的客观缓解率为32%，中位无进展生存期为5.3个月。

编辑解读这里的“未达到高阈值”不是“MET阴性”，而主要代表MET水平较低的入组患者。9%的客观缓解率说明低水平组仍存在个体化反应，但高MET负荷更能集中识别联合治疗的主要获益人群。

检测上的临床坐标：两种方法各有覆盖范围

在约460例完成中心检测的筛查人群中，较低标准IHC 3+≥50%和/或FISH5+的估计比例为62%，而高标准IHC 3+≥90%和/或FISH10+为34%。高MET人群中，约5%仅FISH10+、14%仅IHC 3+≥90%、15%两者同时满足。

探索性分析显示，组织NGS与FISH10+的一致性较好，但与“IHC 3+≥90%和/或FISH10+”综合标准相比，敏感度下降。这提示NGS对MET扩增有帮助，IHC则能补充识别以蛋白过表达为主的患者。

编辑部延伸对于奥希替尼进展后的分子分层，检测策略可以从“只找一个阳性结果”转向“尽量同时观察蛋白表达与基因拷贝数”。在组织条件允许时，IHC与FISH的互补性值得纳入病理和分子诊断流程讨论。

一个必须保留的细节：本文是每日一次阈值分析

本文的阈值探索和验证聚焦赛沃替尼300 mg每日一次联合奥希替尼80 mg每日一次；SAVANNAH后续主要疗效分析使用赛沃替尼300 mg每日两次，并在高MET阈值人群中报告了更成熟的疗效结果。两个分析阶段的剂量、患者构成和研究目的不同，应分别阅读。

编辑部延伸这篇文章最适合被当作“生物标志物阈值研究”来读，而不是把所有数字直接等同于最终治疗结论。它为后续III期研究的入组标准提供了依据，也让检测质量成为治疗路径的一部分。