KEYNOTE-859：帕博利珠单抗联合化疗，一线治疗HER2阴性晚期胃癌的4.5年随访

4.5年随访，更新的不是一个数字

KEYNOTE-859共随机纳入1579例患者：帕博利珠单抗联合化疗组790例，安慰剂联合化疗组789例。此次数据截止于2024年9月27日，中位随访时间54.8个月（约4.5年）；截至该时点，1417例患者已经死亡，长期OS数据已经相当成熟。

编辑解读长期随访的意义，在于观察早期的生存曲线分离能否持续，以及最初的肿瘤缓解是否能转化为更长时间的疾病控制。本文给出的4年生存率和缓解持续时间，补充了单看中位OS可能忽略的长期“尾部”信息。

研究怎么做：在相同化疗骨架上比较是否加入帕博利珠单抗

入组患者年龄≥18岁，诊断为未经系统治疗的局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃癌或胃食管结合部腺癌，要求有可测量病灶、已知PD-L1表达状态，且ECOG体能状态为0或1。约96%的患者已经是转移性疾病。

随机按地理区域、PD-L1 CPS（＜1或≥1）和化疗方案（FP或CAPOX）分层。主要终点是总生存期（OS）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。OS、PFS和DOR采用Kaplan-Meier方法估计，风险比（HR）采用Cox比例风险模型估计。

编辑解读这项试验的比较对象很清楚：不是帕博利珠单抗对比另一种免疫药，而是在同一化疗基础上增加一个PD-1抑制剂。因而结果更接近临床实际会遇到的问题，即“标准化疗之外，增加免疫治疗能否带来增量获益”。

主要终点：OS差异在长期随访中仍然存在

在总体意向性分析人群中，帕博利珠单抗联合化疗组688例死亡（87.1%），安慰剂联合化疗组729例死亡（92.4%）。中位OS分别为12.9个月（95% CI 11.9–14.0）和11.5个月（95% CI 10.6–12.1），风险比为0.78（95% CI 0.70–0.86）。12、24、36和48个月OS率分别为53%、28%、19%、14%对47%、19%、10%、8%。

编辑解读这里真正有价值的不是“多了1.4个月”这一单点，而是风险比、4年生存率与死亡事件累积方向一致：长期随访没有把早期观察到的差异冲淡。与此同时，OS仍是群体层面的平均结果，不能直接换算为每位患者固定增加的生存时间。

PFS、ORR与DOR：更多患者缓解，且缓解更久

中位PFS为6.9个月对5.6个月，HR为0.76（95% CI 0.68–0.85）；24个月PFS率为17%对9%。ORR为51.1%对42.0%，缓解持续时间中位数为8.0个月对5.7个月。换言之，联合方案同时改善了肿瘤缩小的概率和缓解维持时间。

总体人群的4年生存率：14% vs 8%；24个月PFS率：17% vs 9%。

编辑解读对于晚期胃癌/胃食管结合部腺癌，ORR提高并不等于所有患者都获得长期获益；但当ORR、DOR和长期生存率朝同一方向移动时，说明治疗效应并非只停留在短期影像学反应层面。

PD-L1 CPS：更像获益富集指标，而不是绝对门槛

PD-L1 CPS≥1人群中，中位OS为13.0个月对11.4个月，HR 0.74；中位PFS为6.9个月对5.6个月，HR 0.72；ORR为51.9%对42.6%。在CPS≥10人群中，中位OS进一步达到15.8个月对11.8个月，HR 0.64（95% CI 0.53–0.77）；中位PFS为7.8个月对5.6个月，HR 0.62（95% CI 0.51–0.76）；ORR为60.4%对43.2%。CPS≥10人群48个月OS率为26%对10%。

编辑解读从效应量梯度看，CPS越高，联合治疗的获益幅度越大，因此CPS可用于“富集”更可能获益的人群。不过，论文并未把CPS写成绝对排除标准；亚组分析也没有被设计成正式比较各亚组间治疗效应的统计学差异。临床判断仍要结合HER2状态、病变范围、体能状态、合并症和患者对毒性的接受度。

安全性：疗效增量伴随更高的毒性管理负担

安全性分析纳入帕博利珠单抗组785例和安慰剂组787例。任何级别不良事件发生率为98.9%对98.0%；3–5级全因不良事件为75.8%对69.9%；因全因不良事件停药为33.6%对26.2%。治疗相关不良事件为95.7%对93.5%，3–5级治疗相关不良事件为59.4%对51.3%，因治疗相关不良事件停药为27.0%对20.3%。

免疫介导不良事件或输注反应为32.0%对13.7%，其中3–5级为10.1%对2.0%，因其停药为5.5%对1.8%。常见治疗相关不良事件包括恶心、腹泻、贫血、呕吐、血小板计数降低、中性粒细胞计数降低、手掌-足底红肿综合征、食欲下降、疲劳、周围神经病变和中性粒细胞减少等。

编辑解读“可管理”不等于“没有管理成本”。在联合方案中，既要处理化疗相关骨髓抑制、胃肠道反应和神经毒性，也要建立免疫相关毒性的主动识别、分级和处理路径。长期随访中，疗效与安全性必须放在同一张决策表里。

编辑解读：为什么这篇4.5年随访值得读

编辑解读第一，它把“早期获益是否持久”这件事说得更清楚。研究不是只报告一个新的中位数，而是提供了48个月OS率、24个月PFS率和更长的DOR，使读者能看到生存曲线尾部仍存在的差异。

编辑解读第二，CPS亚组给出了一个临床上有用但需要克制的信号：PD-L1表达越高，效应量越大。它支持在高CPS人群中更有信心地期待获益，但不能把CPS阈值机械化为“有或无治疗资格”的二元开关。

编辑解读第三，安全性数据提醒我们，免疫联合的价值不是单纯增加一个药名，而是增加一套长期治疗管理任务。尤其在患者基础营养状态差、器官储备有限或既往有免疫相关疾病时，群体研究结果不能替代个体化风险评估。

编辑部延伸：把结果放回临床坐标

编辑部延伸这项研究最直接支持的，是符合研究坐标的局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃癌/胃食管结合部腺癌患者，在一线化疗骨架上考虑帕博利珠单抗联合治疗。它不能自动外推至HER2阳性疾病、可根治性手术人群、不同体能状态人群，或未经充分评估的特殊亚组。

编辑部延伸跨试验比较需要谨慎。KEYNOTE-859、CheckMate 649、ORIENT-16和RATIONALE-305在入组标准、化疗骨架、PD-L1检测/分层、随访成熟度以及后续治疗可及性方面存在差异，不能仅凭不同研究的HR或中位OS进行简单排序。

研究局限包括部分亚组样本量较小，尤其是胃食管结合部亚组；全球不同地区的疾病进展后治疗可及性不一，可能影响长期OS；研究也未针对正式的亚组间比较进行充分把握。论文由Merck Sharp & Dohme LLC资助，资助方参与了研究设计、数据收集、分析、解释、写作及投稿决策，作者利益冲突详见原文。

一句话结论

4.5年随访确认：在未经转移性疾病系统治疗的HER2阴性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌中，帕博利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗继续改善OS、PFS、ORR和DOR，并维持可管理但更高的治疗相关毒性；获益在PD-L1 CPS≥10人群中更突出，CPS更适合作为获益富集信息，而非脱离临床背景的绝对门槛。